遗传性耳聋有望根治。今天，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（五官科医院）领衔的全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究，成果以题为“AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究”的论文刊于《柳叶刀》正刊（影响因子：169）。

该研究在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启人类耳聋基因治疗新时代。研究在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由舒易来教授主导合作完成。

“快看，他敲门有声音了！”颜女士（化名）眼含泪水激动地说。她患有先天性耳聋的2岁儿子牛牛（化名）兴奋地对着门又敲又拍，嘴里咿咿呀呀。“1岁多的时候，我们发现他对任何声音都没反应，也不会讲话。他以前敲门是不带声音的，只是轻轻地把手放到门上，模仿敲门的动作，但是敲不出一点声音。”

这是无声世界的深渊。牛牛一出生就患有先天性耳聋，而且是最严重的全聋。如不接受治疗，他的世界将永远处于无声之中，更不能说话。正当颜女士陷入绝望时，她听说眼耳鼻喉科医院启动了针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋基因疗法临床试验，立刻预约舒易来教授的门诊。经检查评估，牛牛的情况符合治疗要求，并参加了这项临床试验。

一个月治疗后石破天惊，牛牛终于能够听到了声音。

数据显示：像牛牛这样的先天性耳聋患者全球高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素有关（即基因缺陷），严重阻碍了儿童言语、认知以及智力发育。然而目前临床尚无任何治疗药物。

随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，根本上恢复或改善耳聋患者听力。

为解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队历经多年探索，联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。

专家解释：OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9），即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。

我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，大脑从而能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失，则会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，引起耳聋。

腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。

舒易来比喻，“一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了完整的基因发挥作用。”团队在小鼠和猴模型中进行安全性评估。基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理批准，当年10月，团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。此后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已可进行日常对话。

据悉，该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。

此次临床突破也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化。眼耳鼻喉科医院借力基因科技公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，建立了产学研发展新模式，极大地推动了耳聋基因治疗的发展，为患者带来新希望。

记者同时了解到，为贯彻落实《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》，增强基因和细胞治疗科技创新策源能力，进一步提升临床研究和转化应用能力，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成立“基因和细胞治疗中心”。以造福患者为源动力，开展耳聋、眼病和头颈肿瘤等基因和细胞治疗。院长周行涛表示：“将全力支持并积极鼓励科技前沿探索和临床转化研究，努力攻坚克难，期待更多划时代的新突破，更好地守护人民健康。”

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授、东南大学柴人杰教授为本文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生、王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员以及王大奇助理研究员为本文的共同第一作者。项目得到医院工作人员、团队其他成员的大力支持。并得到国家自然科学基金委、国家重点研发项目、上海市科委、上海市教委、上海市申康医院发展中心项目的资助。