一线靶向药已经用上，肿瘤为什么没有明显退缩？对不少中晚期肝癌患者来说，治疗最难的地方，常常不在于没有药，而在于好药为什么没有起效，起效之后又为什么会耐药。
上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市肿瘤研究所研究员覃文新团队近二十年追问的，正是癌细胞的这些逃生路径。为什么好药会失灵？难以直接成药的基因突变，是否还有别的办法攻破？高度异质的肝癌，能否找到更精准的分子路标？
围绕“肝癌治疗新策略的分子基础与转化研究”，团队提出联合靶向治疗的新方案，探索分步打击癌细胞的新策略，发现肝癌精准治疗的新靶点，系列成果荣获2025年度上海市自然科学奖一等奖。
药物失灵后，
先找癌细胞逃生的“暗道”
肝癌被称为“癌中之王”。我国每年约有40万肝癌新发病例和死亡病例，约占全球近一半。许多患者确诊时已进入中晚期，手术机会有限，药物治疗成为重要手段。
仑伐替尼是中晚期肝癌常用的一线靶向药。临床数据提示，只有约24.1%的患者用药后肿瘤明显缩小，超过四分之三的患者疗效有限。药物明明堵住了肿瘤生长的主要通路，癌细胞却仍能找到出路。覃文新打了一个比方：“这就像打地鼠，你堵住一个洞口，它马上从另一个洞口冒出来。”
团队要找的，就是那个被癌细胞悄悄启用的备用通道。通过CRISPR-Cas9高通量基因筛选，他们锁定了表皮生长因子受体（EGFR）信号轴。研究显示，仑伐替尼切断部分主要生长信号后，一些肝癌细胞会激活EGFR-PAK2-ERK5通路，继续存活和增殖。
找到癌细胞逃生的“暗道”后，治疗方案也随之调整。团队提出“双靶联合”策略，用仑伐替尼封锁主路，再用EGFR抑制剂吉非替尼堵住备用通路。探索性临床试验中的部分患者因此获得新的治疗机会，相关成果以封面论文发表在《自然》。覃文新也清楚，肿瘤治疗是长期过程，联合用药仍需更大规模、多中心临床试验继续检验。
靶点难成药，
就找癌细胞弱点
肝癌治疗的另一道难题，是可用靶点少。有些突变基因会推动癌细胞生长，适合作为药物靶点；有些基因原本承担抑癌功能，突变后失去保护作用，却难以直接成药。p53就是典型例子。它在人类癌症中突变常见，在肝癌中也有较高突变率。
覃文新团队换了一个思路。癌细胞因突变获得恶性生长、转移和耐药能力，也可能在进化过程中留下弱点。团队要做的，是找到这些弱点，再设计更精准的攻击顺序。
在p53突变肝癌细胞研究中，团队通过基因筛选发现，细胞分裂周期激酶CDC7是一个关键切口。抑制CDC7后，p53突变肝癌细胞会进入衰老状态，停止分裂，但暂时存活。团队进一步发现，这些衰老癌细胞对mTOR抑制剂敏感。于是，治疗被拆成两步：先诱导癌细胞衰老，再清除已经暴露弱点的癌细胞。
“传统思维是‘硬碰硬’，我们采用‘寻敌弱点，分步突破’的战术。”覃文新说道，相关成果发表于《自然》，为难以成药的基因突变型癌症治疗提供了新思路。
团队还在临床样本中寻找肝癌精准治疗的“路标”，发现DKK1和RCAN1.4两个分子靶标。DKK1与肿瘤复发、转移相关，可用于早期诊断、危险分层和治疗靶标，相关成果发表在《柳叶刀•肿瘤》等。RCAN1.4则像潜在的“抑癌卫士”，为老药新用提供了可能。微观分子线索背后，连接着患者分型、预后判断和个体化治疗。
甘坐冷板凳，
也要靠近病床
“每一个医学科学发现的背后，都潜藏着拯救生命的奇迹。”覃文新认为，对医学科研来说，论文发表不是目的，也不是终点。机制被解释清楚后，还要接受更长时间、更大样本和更复杂临床场景的检验。
覃文新团队多年研究成果正加速转化为患者的切实获益。仑伐替尼联合EGFR抑制剂的精准治疗方案正在推进更大规模的多中心临床试验，有望让仑伐替尼耐药的患者获得长期生存的机会；基于诱导细胞衰老的分步治疗策略已进入药物转化阶段，将为那些p53突变的患者带来曙光；靶向DKK1治疗肿瘤的临床试验正在全球开展，未来将为DKK1阳性患者量身定制精准治疗方案。
“长期攻关也离不开城市创新体系的支撑。”覃文新提到，上海市科委等长期在人才、项目和临床研究方面给予支持。早在二十多年前，相关专项支持就推动团队所在的国家重点实验室认识到，肿瘤并不只是癌细胞局部异常生长，还与肿瘤微环境、神经及精神心理等系统调控因素相关。基于肿瘤是系统性疾病的这种新认知，2023年团队所在的国家重点实验室重组时更名为肿瘤系统医学全国重点实验室，也体现了肿瘤研究视角的转变。
谈到基础研究，覃文新说：“基础研究它一定是揭示客观世界存在的真相。”在他看来，医学基础研究需要长期坚守。CAR-T细胞治疗、DNA双螺旋结构等发现带来的基因工程和基因编辑，都说明基础研究常常要经过多年积累，才能在未来转化为改变治疗格局的力量。
这种坚守并不总是惊天动地。覃文新把二十年科研路说得很平实。他大学学的是生物学，后来走上医学科学研究道路，希望用生命科学知识解释疾病发生发展的过程。他也常对学生说，基础研究需要长期在实验室坚守，阅读最前沿文献，与国内外同行交流。“喜欢这份工作，就把它做好。”
面对肝癌这样的难治性肿瘤，研究仍要继续向前。覃文新说，团队聚焦肝癌，“我们希望做一点贡献啊。”在他看来，未来肿瘤防治一方面要减少发生率，另一方面要降低早死率。对于已经进入中晚期的患者，科研人员要做的，是能够拿出一套又一套精准有效的综合治疗方案，让他们能有质量地生活到预期寿命。
对普通人来说，肝癌防治也并不遥不可及。覃文新提醒，高危人群要重视定期监测，例如乙肝病毒携带者可关注B超和甲胎蛋白检测。健康饮食、规律作息、适度运动、减少焦虑，也都是基础防线。他特别提到，年轻人要少熬夜，饮食清淡一些，少吃腌制食品，也别长期吃过烫的食物。科研在实验室里寻找新的治疗方案，健康生活则在日常里减少疾病发生的风险。两条路共同通向同一个目标：让更多人不再谈癌色变。
2025科技奖励成果展示
项目名称：肝癌治疗新策略的分子基础与转化研究
完成单位：上海交通大学医学院附属仁济医院 等
完 成 人：覃文新 等
奖励等级：自然科学一等奖
编者按：2025年度上海市科学技术奖榜单日前正式揭晓，206项（人）成果与个人脱颖而出。这不仅是一份镌刻着智慧与勇气的荣誉册，更是上海这座科创之城加快建设国际科技创新中心的铿锵足音。
过去一年，上海科技界在强化原始创新中“寻路”，在激励企业创新中“强体”，在深化区域合作中“聚力”，在加速成果转化中“赋能”。获奖名单如同一面棱镜，折射出上海科技创新从“点的突破”向“系统能力”跃升的壮阔图景。本专栏集合全市媒体报道视角，记录上海科技工作者的奋斗故事，与公众共享上海推进国际科技创新中心建设中的丰硕成果。
