近日，复旦大学附属华山医院呼吸与危重症医学科李圣青教授团队在国际知名期刊Cell Communication and Signaling （《细胞通讯与信号传导》）上发表题为“The interplay between M2-like macrophages and Th17.1 cells promotes the progression of early-stage sarcoidosis”（《M2样巨噬细胞与Th17.1细胞的相互作用促进早期结节病的进展》）的研究论文。该研究首次揭示，在早期结节病中，M2样巨噬细胞与Th17.1细胞通过CD47-SIRPα信号轴相互作用，导致巨噬细胞吞噬及抗原提呈功能受损，进而推动疾病进展。基于此发现，研究团队提出了结节病肉芽肿的三种新分型，从而制定个性化治疗方案，为难治性结节病的精准诊疗提供了全新思路。
结节病是一种以肉芽肿性炎症为特征性病理改变的疾病，常累及纵隔淋巴结和肺部，部分患者还可波及皮肤、肝脏、脾脏、心脏及中枢神经系统等多个重要脏器。该病在临床表现、疾病进程及治疗反应方面具有显著的异质性。多数早期胸部结节病患者无明显症状，常因胸部CT筛查发现纵隔淋巴结肿大和（或）肺部病灶而就诊。然而，部分患者因肺部病灶广泛而出现气短；约10%~30%的患者在晚期会进展为肺纤维化，甚至并发肺动脉高压和右心衰竭，严重者可导致死亡。在病程演变上，部分早期患者病情轻微，病灶长期稳定甚至可自发消退，无需特殊治疗；而对于肺部病灶广泛或多系统受累的患者，糖皮质激素是首选治疗方案。但部分患者对激素治疗反应不佳，且长期使用激素不仅增加感染风险，还可能引发骨质疏松、高血压、糖尿病及电解质紊乱等一系列不良反应。因此，如何早期识别疾病进展风险并预测糖皮质激素的疗效，已成为临床亟需解决的关键问题。
结节病肉芽肿微环境
李圣青教授团队利用质谱流式细胞术（CyTOF）对早期结节病患者的纵隔淋巴结病灶及外周血免疫细胞进行高维分析，构建了精细的早期结节病“免疫画像”。结合多重免疫荧光技术与动物模型研究，该团队首次将结节病肉芽肿划分为三种亚型：M1样巨噬细胞主导型（I型）、M1/M2样巨噬细胞混合型（II型）和M2样巨噬细胞主导型（III型）。研究发现，III型肉芽肿富含M2样巨噬细胞和Th17.1细胞，且与患者糖皮质激素治疗反应不佳及疾病持续进展显著相关。
在机制探索方面，研究团队揭示了全新的致病机理：Th17.1细胞通过高表达CD47，与M2样巨噬细胞表面的SIRPα结合，激活“Don’t eat me（别吃我）”信号通路，从而显著抑制巨噬细胞的吞噬功能及抗原加工提呈能力。这种抑制作用导致抗原持续存在，进而驱动慢性肉芽肿性炎症。在靶向干预验证中，研究人员发现，在结节病小鼠模型中，无论是使用CCR2拮抗剂阻断单核细胞向病灶迁移，还是利用抗SIRPα抗体阻断CD47-SIRPα相互作用，均能显著抑制肺部肉芽肿的形成，这为未来开发靶向药物提供了有力的实验依据。
本研究首次将结节病的免疫病理机制与肉芽肿亚型及患者预后紧密关联，提出基于巨噬细胞极化和Th17.1浸润程度的病理分型可用于预测糖皮质激素疗效。此外，研究揭示了CD47-SIRPα固有免疫检查点通路的关键作用，为通过靶向恢复吞噬功能以开发新型临床免疫疗法提供了新视角。未来，结节病治疗将不再局限于“一刀切”激素治疗方案，更有望通过“免疫分型”实现精准个体化决策。
华山医院呼吸与危重症医学科李圣青教授为该论文的通讯作者，赵玉博士和张秀娟主治医师为本文共同一作者。
论文链接：
https://doi.org/10.1186/s12964-025-02566-5
文丨呼吸与危重症医学科 赵玉 张秀娟
审核丨呼吸与危重症医学科 李圣青
