精准靶向肿瘤干细胞！复旦中山团队解锁晚期结直肠癌精准治疗新策略

近期，复旦大学附属中山医院曹鑫研究员与刘天舒教授团队在《细胞》出版社综合性学术期刊《The Innovation》（创新，IF 25.7）发表题为 “Novel cancer stem cell‑targeted retinoid ZSH‑512 impedes colorectal cancer progress via epigenetic reprogramming（新型肿瘤干细胞靶向分子ZSH‑512介导表观遗传重编程抑制结直肠癌进展）”的研究论文，揭示了创新分子在抑制结直肠癌进展方面的潜力。该研究因其在肿瘤干细胞靶向治疗领域的原创性贡献，被《细胞》出版社授予“癌症治疗突破性研究论文”殊荣。

研究核心聚焦肿瘤内部的肿瘤干细胞亚群。此类细胞具备高度自我更新与增殖能力，对传统疗法往往不敏感，是导致肿瘤耐药、复发及转移的重要根源。科研团队通过深入分析维甲酸类分子的构效关系，自主设计并开发出创新维甲酸类似物ZSH-512。作为处于临床前候选药物分子，研究显示其对结直肠癌肿瘤干细胞展现出显著选择性与高效抑制活性。

团队利用CDX、PDX、PDO等多种模型对该分子进行了系统评估。结果显示，ZSH-512能显著诱导肠癌干细胞凋亡，有效降低癌细胞自我更新能力及复发转移潜力。此外，该分子在实验中表现出良好的安全性与较低的毒副作用，为未来晚期结直肠癌联合治疗提供了新的探索方向。

为解析作用机制，团队采用ATAC-seq、RNA-seq和CUT&Tag等高通量组学联用技术进行深入探究。研究发现，ZSH-512的关键效应分子为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶3A（KDM3A）。该分子通过拮抗转录因子视黄酸受体γ（RARγ），抑制KDM3A转录表达，并经表观遗传调控广泛抑制Wnt、Hippo和Hedgehog等干性相关通路活性。这种多层次调控机制显著削弱了肠癌干细胞特征，阻断其在肿瘤增殖与转移中的关键作用，为晚期结直肠癌精准治疗策略提供了重要的科学依据。值得注意的是，当前研究仍处于药物发现阶段，未来需进一步临床验证。