近日，同济大学附属同济医院骨科主任程黎明教授、同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授、朱融融教授团队，于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表题为“F-box/LRR-repeat protein 12 reorchestrated microglia to inhibit scarring and achieve adult spinal cord injury repair”的研究论文。该研究利用RNA-seq、LC-MS-based mRNA修饰分析及表观转录组芯片对脊髓损伤病理进程进行了长时程多组学联合解析，首次揭示了脊髓病理进程的关键调控因子Fbxl12，并阐明了其作为脊髓损伤后无瘢痕修复新靶点的分子作用机制，进而围绕Fbxl12建立了全新脊髓损伤无瘢痕修复干预策略。 脊髓损伤（SCI）后组织内部的瘢痕是阻碍神经环路重塑的关键屏障，使得现有的皮质神经元治疗靶点（如PTEN基因沉默和超白细胞介素-6）及干细胞移植等组织工程学手段无法实现完美的修复效果，而抑制瘢痕组织形成的关键在于对脊髓损伤病理进程的深入解析以及对瘢痕形成关键细胞的命运调控。在该研究中，研究人员通过对SCI后不同病理时期小鼠脊髓进行表观遗传组学芯片测序，初步描绘了脊髓损伤后的mRNA甲基化图谱，结合转录本测序进行多组学联合分析发现Fbxl12是N6-甲基腺苷（m6A）参与脊髓损伤病理进程的核心修饰靶点，并明确小胶质细胞是Fbxl12发挥功能的关键细胞。 ▲图1. Fbxl12 mRNA的m6A甲基化是脊髓损伤病理进程中的关键调控过程 研究者发现在损伤激活的小胶质细胞中m6A可促进FBXL12的合成。随后通过建立Fbxl12基因编辑的小胶质细胞系及原代提取的小胶质细胞，发现Fbxl12调控小胶质细胞骨架重排，进而增强其迁移能力。通过细胞水平RNA-seq和细胞多因子检测发现，Fbxl12过表达可促使小胶质细胞呈现“无瘢痕愈合”表型，即促炎趋化因子和促纤维化细胞因子分泌下调，稳态相关细胞因子分泌上调。 ▲图2. Fbxl12调控小胶质细胞迁移及免疫功能 在脊髓损伤后第7天以AAV为载体靶向过表达小胶质细胞中FBXL12可促进其向损伤中心的快速迁移，改善免疫微环境，诱导神经干细胞向损伤位点迁移。更重要的是，小胶质细胞中FBXL12的过表达使损伤位点细胞外基质沉积减少，显著减小胶质瘢痕和纤维瘢痕的面积并降低瘢痕密度约70%。在SCI后56天，治疗组小鼠脊髓中皮质脊髓束及5-羟色胺能神经元显著再生，轴突成功穿越损伤中心区并持续向下生长，延伸长度超2.4毫米，重建了小鼠脊髓神经回路，显著改善小鼠电生理及运动功能。 ▲图3. 靶向过表达小胶质细胞Fbxl12抑制脊髓损伤后瘢痕形成促进神经再生 进一步的机制研究表明，FBXL12通过K63泛素化修饰以稳定小胶质细胞中肌球蛋白重链14（MYH14），增加细胞丝状伪足数量，延长丝状伪足长度，促进小胶质细胞骨架重组和迁移。 ▲图4. FBXL12通过促进MYH14的K63泛素化调控小胶质细胞骨架重组 本研究首次揭示m6A-FBXL12-MYH14轴构成激活的小胶质细胞新型骨架重组通路，证实FBXL12可作为基于小胶质细胞的新型治疗靶点，实现脊髓损伤的无瘢痕功能修复。基于研究者在无瘢痕愈合和微环境改善方面的发现，未来联合神经营养因子或其他临床治疗手段，有望最大化脊髓损伤后的功能恢复效果——这一策略在人类患者中具有潜在应用价值。 同济大学附属同济医院骨科程黎明主任、同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授和朱融融教授为该论文共同通讯作者。同济大学附属同济医院脊柱脊髓损伤再生修复实验室徐徐、骨科高枫、骨科陈柏如，同济大学生命科学与技术学院陈琦昕为共同第一作者。该研究获得了科技部国家重点研发计划、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金委重点项目以及中央高校基本科研业务费项目的大力支持。
上海市同济医院骨科作为上海市西北部最大的骨与关节伤病诊疗中心，是国家级临床重点专科，上海市重中之重重点建设学科，上海市重点专科，上海市一流学科 B类建设计划主干学科，同济大学985、211工程重点建设学科，同济医院重中之重重点学科。国家药物临床试验机构，国家住院医师与专科医师规范化培训基地，同济大学硕士、博士学位点。设有脊柱外科、足踝外科、创伤与修复外科、关节与肿瘤外科四个亚专科，建有骨科康复中心和骨科研究型病房，共开放床位 150 张 ; 拥有强大的医疗与教育专家队伍，包括主任医师 9 人、副主任医师 12 人，博士生导师5人、硕士生导师 10 人。 建有脊柱脊髓损伤再生修复教育部重点实验室、国家科技部重点领域创新团队、同济医院老年骨折防治中心，是中国脊髓损伤网络(CHINASCINET)协作单位、中华医学会骨科分会足踝外科临床医师培训中心、国际矫形与创伤外科学会(SICOT)中国部足踝外科学会医师培训基地、中国创伤救治联盟常委单位。 近年来，同济医院骨科承担国家重点研发计划，国家自然科学基金重点项目、重点国际(地区)合作与交流项目等国家级科研项目 50 余项。第一完成人获得上海市自然科学奖一等奖、上海市科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等奖、中国康复医学会科学技术奖一等奖、上海医学科技一等奖各1项，上海市优秀发明选拔赛金奖等;与美国哈佛大学、加州大学洛杉矶分校、埃默里大学德国柏林大学等开展广泛的学术交流。荣获全国青年文明号、全国优质护理示范病区、上海市卫生系统先进集体、上海市工人先锋号、上海市青年文明号、上海市五四青年奖章、上海市优质护理示范病区、同济大学“卓越”研究生导学团队标兵等荣誉。 骨科学科带头人
程黎明 医学博士，二级主任医师，同济大学长聘特聘教授，博士生导师。现任同济大学医学与生命科学部副主任、 脊柱脊髓损伤教育部重点实验室主任、同济医院骨科主任及脊柱外科主任、同济大学脊髓脊柱损伤研究所所长，担任国家重点研发计划首席科学家、国家科技部重点领域创新团队负责人、上海市脊柱脊髓疾病研究中心主任，国家临床重点专科、上海市重中之重重点学科骨科及上海市临床重点专科脊柱外科学科带头人。兼任国际神经修复学会(IANR)主席及理事、中国研究型医院学会常务理事、教育部临床医学教学指导委员会委员、中国研究型医院神经转化研究专委会副主任委员、中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会副主任委员、中国神经科学学会神经发育与再生分会副主任委员，中国康复医学会骨质疏松预防与康复专业委员会副主任委员、中国医师协会神经修复专委会常务委员、中国医师协会骨科医师分会常务委员、中国医师协会骨科医师分会委员、上海市医师协会骨科分会副会长。《Chinese Medical Journal》、《Neural regeneration research(NRR)》编委、《中华创伤杂志》副主编等。已入选国家“万人计划”科技创新领军人才、国家百千万人才工程人选、教育部新世纪优秀人才、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人计划。首席主特国家重点研发计划（2项）、国家自然科学基金重点项目（3项）等省部级项目共计22项。发表论文300余篇，其中 Cell、Nature Medicine、Advanced Materials 、Advanced science、 signalTransducion and argeted Therapy等SC、 EI收录论文110余篇；主编著作5部；获批发明专利 23项，其中美国发明专利3项。以第一完成人获上海市自然科学奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖、中国康复医学会科学技术奖一等奖及华夏医学科技奖一等奖等省部级奖励10余项。近年获国家有突出贡献中青年专家、国务院特殊津贴专家、霍英东教育教学奖二等奖、推动行业前行的力量“十大医学影响力专家”、首届上海杰出人才、上海医学发展杰出贡献奖、上海市科技精英、上海市先进工作者、上海市仁心医者•上海市仁心医师奖、上海市五一劳动奖章、上海市模范教师等荣誉。
图文｜骨科
编辑｜张鹰妮
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