阿尔兹海默症，俗称老年期痴呆，全球有5000多万患者，平均每三秒就有一人确诊。人们对于其致病机制的认知，大多来自对家族遗传性患者的研究，但大约99%的阿尔兹海默症患者是散发性的，并不含有家族遗传的基因突变。遗传性和散发性老年痴呆致病机制是否有关联？源自前者的理论能否应用于后者？这是该领域长期悬而未决的一个核心问题。

经过6年探索，中国科学院生物与化学交叉研究中心（上海有机化学研究所）陈椰林团队，对阿尔兹海默症疾病机理的研究有了重大突破。他们发现，散发性患者的致病风险因子与遗传性患者的致病机理确实“有关联”，并提出了新的治疗策略。北京时间4月10日，相关研究论文发表在国际学术期刊《神经元》。

【氨基酸序列非常相似，却发挥截然不同的影响】

前人研究发现，载脂蛋白E4（ApoE4）是散发性阿尔兹海默症患者最大的风险因子。令人惊讶的是，同一基因编码的异构体ApoE2、ApoE3和ApoE4，尽管氨基酸序列非常相似，但对于阿尔兹海默症发挥着截然不同的影响。约14%的人携带至少一个ApoE4基因，相比携带ApoE3的人患病风险增加3倍，携带两个ApoE4的则患病风险增加10倍，且患病年龄提前至70岁之前，病患程度也大大增加。而ApoE2却能降低约一半发病风险。

遗传性阿尔兹海默症的致病风险则来自淀粉样前体蛋白（APP）和γ分泌酶的突变。APP被β分泌酶和γ分泌酶剪切生成的β淀粉样蛋白聚集产生淀粉样斑块，进而导致遗传性阿尔兹海默症。

实际上，大量的淀粉样斑块也是散发性阿尔兹海默症患者大脑中的一个关键病理特征。淀粉样斑块是否也是散发性阿尔兹海默症的致病因素？因为多年来开发针对β淀粉样蛋白的阿尔兹海默症抗体药物遇到种种问题，人们对这个关键问题也有了怀疑。

【理论上具有治疗阿尔兹海默症的潜力】

遗传性和散发性患者之间到底是什么关系？“我们首次发现ApoE2对γ分泌酶具有最强的抑制活性，而ApoE4则失去了该活性。”陈椰林告诉解放日报·上观新闻记者。

课题组提出了ApoE异构体改变阿尔兹海默症风险的新理论。该理论首次将遗传性和散发性患者的风险基因从功能上直接联系在一起，提示γ分泌酶异常是共同致病原因。这说明两者具有相通的致病机理，源自遗传性阿尔兹海默症的理论可以作为治疗散发性阿尔兹海默症的基础。

淀粉样斑块由β淀粉样蛋白生成，该工作还发现ApoE活性区域可以精准定位至β淀粉样蛋白的高发区域，从源头抑制其生成，从而减少淀粉样斑块，因此理论上具有治疗阿尔兹海默症的潜力。

“阿尔兹海默症药物开发的难点在于基础研究不够，无法对药物开发进行有效指导。”陈椰林说，他之所以选择做这个课题，一方面是对阿尔兹海默症充满好奇心，另一方面是该领域存在大量未被满足的临床需求。

审稿人认为，这是一个非常新颖、具有启发性和令人兴奋的新发现，它将引起对于γ分泌酶及其在阿尔兹海默症中的作用的重新思考。