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有助于开发替代激素治疗的小分子药物,我国科学家揭秘糖蛋白激素作用机制
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来源:上观新闻 作者:黄海华 2021-09-23 06:16
摘要:糖蛋白激素是临床重要的治疗药物

激素是人体的化学信使,控制着各个器官的生理功能。其中,促黄体生成素、促卵泡激素和绒毛膜促性腺激素都是糖蛋白激素,调控人体的性别发育、精子发生和卵子成熟,以及促进第二性特征的发育及维持。

2021年9月22日,中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶团队联合浙江大学张岩团队,在国际权威学术期刊《自然》上发表了最新研究成果。他们首次解析了糖蛋白激素的G蛋白偶联受体结构,即全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体处于失活状态和多种激活状态下的四个结构,为临床开发替代激素治疗的小分子药物具有重要的理论和现实意义。

糖蛋白激素是临床重要的治疗药物,其中促卵泡激素和促黄体生成素用于辅助生殖及体外受精,以及治疗女性不孕症和男性促性腺功能减退症等;绒毛膜促性腺激素用来诱导女性排卵,增加男性精子数量等。尽管几十年来糖蛋白激素的临床应用取得了成功,年销售额达数十亿美元,但糖蛋白激素如何激活人体细胞中的受体机制仍然未知。

由于糖蛋白激素受体结构的特殊性,体外获得全长的该类蛋白困难重重,极大地限制了人们对于该类受体的激素选择性,以及受体激活机制的理解。同时,结构信息的缺乏也制约了靶向该类受体的小分子治疗药物的研发。

通过大量尝试,研究人员克服了全长失活受体构象高度不稳定的技术难题,最终解析了失活状态下的全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体的电镜结构,分辨率为3.8埃。这也是第一个全长单独G蛋白偶联受体结构的电镜结构。

研究人员通过进一步结构分析和功能试验验证,最终提出了激素配体激活受体的模型。

此外,研究人员还解析了处于Ⅰ期临床试验中的一款小分子化合物与全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体相互作用的分子细节,为临床开发小分子药物替代激素治疗提供了重要的结构模板。

栏目主编:黄海华 文字编辑:黄海华 题图来源:视觉中国 图片编辑:项建英
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