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张旭院士:因为“烫”而感觉痛?小鼠敲除这个基因后,痛感消失了
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来源:上观新闻 作者:黄杨子 2020-11-01 11:42
摘要:“临床治疗上,如今广泛应用的阿片类药物的确有助益,但耐药、成瘾问题值得关注,因此在慢性神经痛上,该类药物并不适用。”

疼痛,是人类面临的恒久命题。人的一生伴随着各种疼痛,不仅是主观感受和症状,更提示着人体机能可能发生的危机。在第三届世界顶尖科学家论坛脑疾病峰会上,中国科学院院士张旭带来了从大脑神经元层面对疼痛的认知和启示。

疼痛是不愉快的感觉和情绪体验。一些伤害性刺激,过热、过冷、机械及化学刺激,都可能引起疼痛和逃避反应,从而保护机体不再受到伤害。“不同类型的刺激经由不同的神经通路,从外周神经系统向中枢神经系统传递。而在各自的神经传递通路上,各种外界信号通过不同的分子机制,转换为神经纤维上的电信号。”张旭介绍,不同性质的伤害性刺激通过激活特定的膜蛋白,从而引起动作电位或其他电信号,这些信号沿着感觉神经传入脊椎至大脑。

引发疼痛的原因很多,如神经损伤、慢性炎症、肿瘤等,因此,通过研究基因表达谱,特别是感觉神经元的基因表达谱及其在病理中的变化,才能更好开发治疗疾病的新药物。“临床治疗上,如今广泛应用的阿片类药物的确有助益,但耐药、成瘾问题值得关注,因此在慢性神经痛上,该类药物并不适用。”

那么,导致疼痛的大脑神经元究竟是什么?它们又是怎么连接起来的?“我的工作主要集中于背根节神经元(DRG)领域,在脊柱两边,感觉信号通过神经通路传到大脑。”张旭解释,疼痛以及触觉、机械性感受不断传到大脑皮层躯体感觉区,同时也会到达影响情绪的区域。目前,他将DRG分为10种神经元类型与14种亚型,并发现在大脑中,DRG可能具有特定的神经回路和网络,周围神经损伤可引起DRG神经元类型及其网络的改变。

张旭说,疼痛的治疗关键一是抑制疼痛信号的神经传递,二是抑制信号放大的过程。“目前常见的治疗药物主要是抑制神经元的传递,如阿片类药物;而抑制信号放大的过程主要是通过脑可塑性实现的,我认为,脑可塑性药物成药可能性很大。”

据悉,脑可塑性药物可以保留信号的传递,仅降低信号的放大过程,这样可以避免因为信号通路传递抑制导致的不良反应,“我们希望,慎重筛选的作用靶点既能避免造成学习记忆障碍,又能实现镇痛效果的药物,以达到药物的相对选择性。

张旭带来了一个例子——解决热痛。对于热刺激信号来说,43度以上的热刺激称为“伤害性热刺激”。也就是说,超过43度的热会对机体造成潜在危害,动物会在受到这个程度的热刺激时,做出及时而强烈的伤害性反应,比如逃避、甩足、跳跃等。

热痛感觉是怎么来的?张旭说,成纤维细胞生长因子13(FGF13)是热痛的关键调控分子。他与团队观察到,在成年小鼠的神经系统中,FGF13的表达有很高的选择性,“简单来说,它在各类伤害性机械与热感觉神经元中高表达,但在其他神经组织和神经元中表达水平却比较低。”因此,团队尝试在伤害性感觉DRG中,特异性敲除小鼠的FGF13基因,发现这些FGF13缺失的小鼠选择性地完全失去热痛反应,而对非伤害性的热刺激和伤害性机械性刺激等感觉保持正常。

同时,团队还发现,在伤害性热刺激的条件下,FGF13和钠通道Nav1.7的相互作用会增加,并且FGF13增强了钠通道Nav1.7的功能,使神经元在伤害性热刺激下产生持续性动作电位发放,向中枢神经系统传递痛信息。因此,FGF13可以通过作用于Nav1.7来调控热痛。“这意味着,FGF13作用于Nav1.7是热痛传导的关键机制,突破了目前痛觉理论的概念性认识,并且这一结论也提供了新的镇痛药靶分子。

“在生物医药的研发模式中,靶点选择、机理突破等如今都越发需要全球学者、产业的共同推进,更离不开跨学科合作。我相信,大家的共同努力才能让更多药物尽早、更好用于患者的治疗。”张旭说。

栏目主编:黄海华
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