北京时间4月10日22时，由饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成的“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”在《科学（Science）》杂志上成功解析了新型冠状病毒“RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率三维空间结构。该研究在国际上率先揭示了新冠病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征，为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。

就在前天，免疫化学研究所饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在《自然（Nature）》上联合发表了新冠病毒的重要研究成果“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构。今年以来，上海科技大学已在国际顶尖学术期刊发布了四篇重大科研成果。

图注：新型冠状病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶复合物2.9 Å分辨率电子显微结构（Coulomb potential map）。螺旋状分子为类比同类机制聚合酶判断的RNA模版链（灰色）与新生链（红色）的位置和走向；瑞德西韦预期以效应分子（GS-443902）的形式结合于催化反应中心阻断RNA合成（右下插图）；背景为新型冠状病毒冷冻电子显微照片及聚合酶复合物处于不同视角下的分子形态。

截至4月10日，全球累计确诊新冠肺炎超过150万人，对全人类产生了空前的影响 。引起新冠肺炎的病原体是一种新型冠状病毒，它与此前大家熟悉的严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）具有较近的亲缘关系，被感染的患者会以发热、乏力、干咳为主要临床表现，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡，目前为止尚无特效药和疫苗批准上市。

新型冠状病毒在入侵宿主细胞后，便开始大量复制，这其中又以遗传物质RNA基因组的转录和复制两个过程为核心。遗传物质的转录将最终经过翻译形成新生病毒的结构组成蛋白质，而其复制将形成新生病毒的RNA基因组。病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerases，RdRp），也被称为第12号非结构蛋白（non-structural protein 12， nsp12），能够与其他多个非结构蛋白质组装形成一台高效的RNA合成“机器”，完成这两大过程。RNA聚合酶作为这台转录复制机器的核心部件，是最重要的抗病毒药物靶标之一，破坏其功能预期将能够阻止病毒的复制，最终达到治疗的目的。

备受瞩目的广谱抗病毒药物法匹拉韦（Favipiravir）和仍处于临床研究阶段的瑞德西韦（Remdesivir或GS-5734），预期即是进入人体后，通过代谢修饰，形成最终效应分子并靶向病毒RNA聚合酶发挥药效的。目前二者已经双双进入抗击新型冠状病毒的临床试验。针对新型冠状病毒的药物靶点特别是RNA聚合酶的研究，对此类靶向药物的研发和药效机制的验证至关重要，迫在眉睫。

在刚刚发布的这项研究中，“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”率先在国际上成功解析了新型冠状病毒转录复制机器核心单元“RdRp-nsp7-nsp8”复合体的三维空间结构，整体分辨率达到2.9 埃（Å）。研究解析的复合物结构显示，新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase）特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的非结构蛋白nsp7和nsp8组成了转录复制机器的核心单元。

令人兴奋的是，研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究团队又通过对该原子分辨率结构的深入分析，发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦（Sofosbuvir）效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦和法匹拉韦的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

这一研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机器的内部构造，并为瑞德西韦和法匹拉韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成进而发挥药效活性提出了合理的机制解释，这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。